Immunopathophysiology of paraneoplastic cerebellar degenerations
Mécanismes immunopathologiques des dégénérescences cérébelleuses paranéoplasiques
Résumé
Background: Paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD) are rare autoimmune disorders affecting an otherwise immune-privileged site: the central nervous system. This autoimmunity is associated with the presence of a cancer and is satellite of the anti-tumor immune response, the B-cell response originating a secretion of autoantibodies that are diagnostic hallmarks of these disorders. These autoantibodies are directed against a protein expressed both in the tumor and in the CNS, the so-called onconeural antigen. The triggers of the immune tolerance breakdown and the exact relationship between the tumor, the immune system and the neurological symptoms are still not totally understood. Recent studies have allowed to show that in some tumors associated with paraneoplastic syndromes (namely ovarian and breast cancers associated with Yo syndrome), the onconeural antigen is overexpressed due to the presence of a gain or amplification in the gene locus and may present mutations while in others, none of these alterations of the onconeural antigen are present (e.g. lung cancers in Hu syndrome). The objectives of this thesis work are to further analyze the link between the tumor and the paraneoplastic autoimmunity by comparing two syndromes associated with the same type of cancer (Ri and Yo syndrome associated with breast cancers, RGS8 and DNER syndrome associated with Hodgkin’s lymphoma) and to search for antigen alterations in another syndrome (Ri syndrome).Methods: we conducted two studies within the frame of this thesis work. A first study on a clinical and pathological cohort of breast cancers associated with Ri-syndrome using clinicopathological data, DNA-sequencing, and whole-transcriptome analysis. A second analysis on three patients with RGS8-syndrome using clinicopathological data and Phage Immunoprecipitation sequencing (PhIP-seq).Results: Ri breast cancers were a subtype different than one observed in Yo with uncommon genetic features that singularize them among their subtype. Neither overexpression nor genetic alteration of the Ri onconeural antigens were found in Ri breast cancers. Conversely, the anti-tumor immune reaction in Ri breast cancers was similar to the one found in Yo: an atypical intratumoral B-cell infiltration.Concerning RGS8 paraneoplastic cerebellar degeneration, two patients presented with a Hodgkin lymphoma of the rare specific subtype called nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, whereas DNER is associated with the classical nodular-sclerosing form. Autoantibodies detected in all patients enriched the same epitope on the RGS8 protein, which is an intracellular protein physiologically expressed in Purkinje cells but also ectopically expressed specifically in lymphoma cells of patients with RGS8-syndrome.Conclusion: each paraneoplastic syndrome is associated with a specific histomolecular subtype of cancer with uncommon genetic features, which provides the first evidence of a tight link between oncogenesis and paraneoplastic immunity. Alterations of the antigen (overexpression, copy number variation and mutation) may be the mechanism of immune tolerance breakdown in several different syndromes but are not ubiquitous. The antitumor immunity seems to be an atypical B-cell response in several subtypes irrespective of the tumor type and antigen alterations. These results are a step forward in our understanding of paraneoplastic immunity and provide clues on potential predictive markers of paraneoplastic immunity that may be of use in personalizing medical decision of immunotherapy in the field of oncology.
Introduction : Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des maladies auto-immunes rares affectant le système nerveux central, associées à la présence d'un cancer et satellites de la réponse immune anti-tumorale. Ces pathologies sont associées à la présence d’auto-anticorps, dont la détection dans le sang ou le LCR des patients permet de poser le diagnostic. Ces auto-anticorps sont dirigés contre une protéine du soi, exprimée à la fois dans la tumeur et dans le SNC, appelée l'antigène onconeuronal. Les facteurs amenant à la rupture de tolérance immune dans les SNP restent inconnus à ce jour. Des travaux récents dans les cancers de l'ovaire et du sein associés au syndrome Yo ont permis de montrer que les antigènes onconeuronaux Yo sont surexprimés dans la tumeur. De plus, il existe fréquemment des mutations et des gains de nombre de copie des gènes codant pour les antigènes Yo. Ces altérations des antigènes onconeuronaux ne sont pas retrouvées dans les autres SNP (cancers du poumon associé aux anticorps anti-Hu par exemple) et les facteurs déclenchants de la rupture de tolérance immune dans ces cancers sont encore plus mystérieux. Les objectifs de ce travail de thèse sont d'approfondir l'analyse du lien entre la tumeur et l'auto-immunité paranéoplasique. Le premier axe d'étude était la comparaison de deux couples de syndromes associés au même type de cancer (syndrome Ri et Yo associés à des cancers du sein, syndrome RGS8 et DNER associés à des lymphomes de Hodgkin). Le deuxième axe portait sur l'analyse des potentielles altérations des antigènes onconeuronaux dans le syndrome Ri.Méthodes : La première étude de ce travail de thèse portait sur une cohorte de cancers du sein associés au syndrome de Ri, utilisant des données clinico-pathologiques, génomiques et transcriptomiques. La seconde étude portait sur patients atteints du syndrome RGS8 et utilisait des données clinico-pathologiques et le séquençage par immunoprécipitation de Phage (PhIP-seq).Résultats : Les cancers du sein Ri sont d’un sous-type particulier (Luminal B) différent de celui observé dans les cancers Yo (HER2-driven) et présentent des particularités génétiques qui les différencient des tumeurs Luminal B contrôles. Aucune altération des antigènes onconeuronaux n'a été retrouvée dans les tumeurs Ri. En revanche, la réaction immune anti-tumorale, composée majoritairement d’un infiltrat lymphocytaire B intra-tumoral, est comparable à celle observée dans les cancers du sein Ri et Yo.Concernant le syndrome RGS8, deux patients présentent un lymphome de Hodgkin d'un sous-type spécifique rare nodulaire à prédominance lymphocytaire, différents des formes nodulaires-sclérosantes classiques associées au syndrome DNER. Les auto-anticorps détectés chez tous les patients enrichissaient le même épitope sur la protéine RGS8, une protéine intracellulaire physiologiquement exprimée dans les cellules de Purkinje mais dont on retrouve également une expression ectopique dans les cellules de lymphome des patients atteints du syndrome RGS8.Conclusion : chaque syndrome paranéoplasique est associé à un sous-type spécifique de cancer présentant des particularités génétiques. Les altérations de l'antigène (surexpression, variation du nombre de copies et mutation) peuvent déclencher la rupture de la tolérance immune mais ne sont pas présentes dans tous les syndromes paranéoplasiques. L'immunité antitumorale associée aux PNS est atypique du fait de l’importance de l’infiltrat lymphocytaire B. Ces résultats constituent un pas en avant dans notre compréhension de l'immunité paranéoplasique et fournissent des indices sur les marqueurs prédictifs potentiels qui pourraient être utiles pour personnaliser la prise de décision médicale en immunothérapie anti-cancéreuse.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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