Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) sont générées en reprogrammant des cellules adultes pour les ramener à un état semblable à l'état embryonnaire. Les CSPi ont la capacité de se différencier en divers types de cellules, ce qui en fait des outils précieux pour la médecine régénératrice, la modélisation des maladies et la découverte de médicaments.Lorsqu'un gène « driver » a été identifié dans le cas d'une maladie monogénique ou maligne, il est possible d'utiliser à la fois une CSPi dérivée d'un patient et de générer une CSPi isogénique contrôle pour identifier les caractéristiques spécifiques liées à la mutation. Nous avons utilisé cette stratégie pour étudier l'effet du gène REarranged during Transfection (RET), un récepteur de tyrosine kinase, au cours de la différenciation des CSPi dans deux contextes. Nous avons d'abord étudié le rôle potentiel de RET dans l'induction des cellules hématopoïétiques. Dans la deuxième partie, l'objectif était de reproduire un carcinome pulmonaire malin in vitro en générant des cellules progénitrices pulmonaires (CPP) et des organoïdes à partir de ces CSPi. Pour répondre à ces deux objectifs, nous avons utilisé des CSPi dérivées d'un patient porteur de la mutation somatique RETC634Y (iRETC634Y), causant l'autophosphorylation de la protéine RET et donc l'activation constitutive de sa voie de signalisation. Nous avons complété nos études avec la génération d'une CSPi RETC634Y knock-in (PB68-RETC634Y).Dans la première partie de ce manuscrit, nous avons étudié le rôle RET dans l'hématopoïèse dérivée des CSPi en utilisant des stratégies d'induction hématopoïétique in vitro permettant de générer de manière reproductible des cellules hématopoïétiques avec les marqueurs de CSH. Les CSPi témoins ont été comparées aux CSPi exprimant la version mutée de RET. Les analyses transcriptomiques ont révélé un profil d'expression spécifique dans les cellules hématopoïétiques dérivées de la CSPi iRETC634Y, comprenant la surexpression de gènes associés à la voie des MAPKs et de protéines régulant négativement l'hématopoïèse. Ces résultats suggèrent que l'activation de RET pourrait être associée à un effet inhibiteur sur l'hématopoïèse dérivée des CSPi, potentiellement par l'activation de la voie des MAPKs.Dans la deuxième partie de ce travail, nous nous sommes demandé si nous pouvions générer de manière reproductible des CPP à partir de CSPi dérivées de patients porteurs de la mutation somatique RETC634Y. Nous avons utilisé un protocole de 16 jours dans le but de générer un des progéniteurs pulmonaires pouvant reproduire un modèle de carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) lié à l'activation de la protéine RET. En effet, les réarrangements oncogéniques de RET peuvent survenir dans 1 à 2% des adénocarcinomes pulmonaires et seuls quelques modèles d'études pour cette maladie sont disponibles. Nous avons généré des CPP exprimant les marqueurs caractéristiques des progéniteurs pulmonaires. Les CPP dérivées de CSPi porteur de la mutation RETC634Y ont montré une surexpression de marqueurs associés au cancer par rapport aux CSPi témoins. L'analyse transcriptomique a révélé des signatures distinctes indiquant une dédifférenciation pulmonaire dans les tumeurs CPNPC, ainsi qu'une signature suractivée associée à la mutation RETC634Y, potentiellement liée à des mauvais pronostics de CPNPC. Les résultats ont été validés ultérieurement en utilisant le modèle de CSPi où la mutation RETC634Y avait été knock-in, mettant en évidence les marqueurs de cancer PROM2 et C1QTNF6, connus pour leur association avec des pronostics défavorables. De plus, les CPP dérivées de CSPi porteur de la mutation RETC634Y ont montré une réponse positive à l'inhibiteur de RET, le Pralsetinib, comme en témoigne la régulation à la baisse des marqueurs de cancer. Cette étude établit le premier modèle de CPNPC lié à l'activation de l'oncogène RET généré à partir de CSPi dérivées de patients.